Cô sinh ra ở Gò Công, một thị trấn ở đồng bằng sông Cửu Long. Cha cô, Pierre Nguyễn Hữu Hào, được miêu tả là một thương gia giàu có. Qua sự giới thiệu của Tổng Giám mục Sài Gòn, ông trở thành thư ký cho tỷ phú Lê Phát Đạt, Công tước Long Mỹ, và cuối cùng kết hôn với con gái ông chủ là Marie Lê Thị Bình và kế thừa tước hiệu của ông.

Là một công dân Pháp nhập tịch, Nguyễn Hữu Thị Lan, thường được gọi là Mariette, học tại Couvent des Oiseaux, một trường Công giáo quý tộc nằm ở Neuilly-sur-Seine, Pháp, nơi cô được gửi đến từ năm 12 tuổi.

Ngày 9 tháng 3 năm 1934, thông báo công khai về lễ đính hôn của Nguyễn Hữu Thị Lân và vua Bảo Đại được công bố. Trong nghi lễ cấp nhà nước đánh dấu sự kết thúc của lễ cưới kéo dài 4 ngày, Nguyễn Hữu Thị Lan được phong làm Công chúa và đổi tên thành Nam Phương, tạm dịch là Phương Nam, để ghi nhận nơi sinh của mình.

Hoàng đế và hoàng hậu có năm người con, hầu hết đều học tại trường nội trú Pháp mà mẹ họ từng theo học, Convent des Oiseaux.

Ngày 18/6/1945, Nam Phương được thăng cấp từ Bệ hạ lên Bệ hạ. Bà cũng được phong làm hoàng hậu, chồng bà đã đảm nhận danh hiệu hoàng đế sau khi tuyên bố đất nước độc lập khỏi Pháp. Tuy nhiên, vị hoàng đế mới đã sớm bị chính quyền cách mạng thuyết phục thoái vị ngai vàng. Cựu hoàng trở lại Việt Nam vào năm 1949 theo lời mời của chính phủ dân sự và được bổ nhiệm làm nguyên thủ quốc gia, nhưng ông lại phải sống lưu vong vào năm 1954.

Nam Phương từng là thành viên Ủy ban Tái thiết Việt Nam sau khi Thế chiến II kết thúc và là người bảo trợ của Hội Chữ thập đỏ Việt Nam.

Năm 1947, hoàng hậu và các con chuyển đến Château Thorens, ngoại ô Cannes, Pháp, nơi đã thuộc về gia đình kể từ khi được ông ngoại bà mua lại vào đầu thế kỷ 20. Bà ly thân với chồng vào năm 1955.

Hoàng hậu Nam Phương qua đời ngày 16 tháng 9 năm 1963 vì một cơn đau tim, tại Domaine de La Perche, quê hương của bà gần ngôi làng nông thôn nhỏ Chabrignac, Corrèze, Pháp. Cô được chôn cất tại nghĩa trang địa phương.